当今社会女性生育年龄越来越晚，而35 岁以上妊娠的产妇，即被称为高龄产妇。北欧围产期妇女统计，初产的平均年龄从1975年的23～24岁升高到2012年的28～29岁。同样，我国2009年的研究数据显示，高龄产妇的比例为5.62%，且呈逐年增长趋势。生育年龄推迟可能是由多种原因引起的，其中包括更有效地避孕，接受教育的时间更长，晚婚，职业目标更高，渴望财政稳定，其他社会因素，以及辅助生殖技术（assisted reproductive technologies，ART）的进步等。生育年龄推迟造成了生育力的迅速下降，增加了辅助生育的需求。然而，高龄产妇会增加不良孕产妇结局和新生儿发病的风险。对于高龄产妇，早产（pretermbirth，PTB），低出生体重（low birth weight，LBW）围产期死亡率等风险增高，并且手术的风险增加。许多大型研究也表明了辅助生殖技术会增加新生儿不良结局的风险。

出生缺陷是指胚胎在发育过程中出现紊乱，从而引起的形态、结构、功能、代谢、精神、行为等方面的异常。全国每年约有90万缺陷儿出生，发生率达5.6%，约每30s即有1例出生。出生缺陷成为一个世界性的严重公共卫生和社会问题，也逐渐成为婴儿死亡的主要原因。本文将对高龄妇女自然妊娠与辅助生殖技术的子代安全性进行归纳总结。

1. 高龄与不孕

女性年龄35岁开始，胎儿出生率下降。当然，人口研究可能没有考虑到非生殖因素，如避孕愿望，性交频率，伴侣年龄大和其他医疗条件等，这些都可能会影响活产率。此外，高龄妇女子宫肌瘤及子宫内膜异位症发生率更高，因此，这些研究不能完全反映女性的最大生育力。近期未避孕妇女的自然生育力研究表明，年轻的妇女有较高的生育力，因此成功妊娠的时间短于高龄妇女。哈特人口研究证实，随着年龄的增加不孕风险增加，从34岁的11%增长到40岁的33%至45岁后的87%。尽管社会变化导致女性推迟生育年龄，生殖科学的进步使得生育治疗和辅助生殖技术的选择增加。然而，辅助生殖技术治疗的成功率是与女性年龄直接相关的。计算机模型表明，目前辅助生殖技术的成功率不能弥补自然生育能力的损失。从辅助生殖技术治疗周期收集的妊娠率显示，女性的年龄对妊娠成功率的影响显著。

2. 高龄与子代安全性

研究表明，子代发生出生缺陷的风险随着父母年龄的增加而增加，主要表现在以下几个方面。

2.1 染色体异常  母亲年龄是与生殖细胞非整倍体发生密切相关的因素，高龄会导致黏连素复合体功能减退、纺锤体畸变、受损等卵细胞减数分裂重组错误，继而引起非整倍体。多项研究表明，高龄女性卵细胞的染色体非整倍体率明显上升，40～45 岁女性卵细胞的非整倍体率高达38%～85%。

2.2 非孟德尔疾病  非孟德尔疾病包括先天性心脏病、神经管畸形、腭裂、先天性髋关节脱位等，可能是由2个甚至多个基因及环境等因素共同决定的，大量研究提示高龄会增加子代罹患这些疾病的风险。

2.3 精神疾病  研究显示，高龄子代与自闭症、精神分裂症、双相情感障碍等精神疾病相关。

2.4 癌症  母亲高龄还与儿童肿瘤，如白血病、淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、骨肿瘤、软组织肉瘤等的发生相关。

3. 辅助生殖技术与子代安全性

人类辅助生殖技术的应用范围越来越广，因此其对子代的影响也越来越受关注。促排卵治疗可能影响卵子质量；培养液中添加的不同成分可能对胚胎的发育、DNA甲基化及印迹等造成不利影响；精子及胚胎的暴露可能增加遗传缺陷风险；卵胞浆内单精子显微注射技术（intraeytoplasmic sperm injection，ICSI）可能将精子的缺陷遗传给子代；植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）操作创伤较高。此外，除了这些技术本身的影响，不孕不育本身可能与早产、新生儿死亡、脑瘫也有着一定的联系。在以往的研究中，有些研究认为辅助生殖技术不增加后代出生缺陷的危险，而有些研究则发现其风险明显增高。

3.1 辅助生殖技术与多胎妊娠  临床上常植入多个胚胎以保证辅助生殖技术的成功率，这就导致辅助生殖技术多胎妊娠风险较自然妊娠增加。相应其早产、低出生体重、新生儿疾病、先天性畸形等风险增加。双胎早产比率高达44%，而单胎只有6%。低出生体重儿可能会导致成年后心血管疾病和2型糖尿病发病率增高。目前，许多生殖中心主要通过减少移植胚胎数来降低多胎妊娠风险，但对于应用辅助生殖技术妇女，尤其是高龄妇女来说，降低胚胎移植数也可能使其成功率降低。

3.2 辅助生殖技术与一般出生缺陷  有作者报道，在排除不孕本身因素影响后，辅助生殖技术子代出生缺陷发生率较自然妊娠子代增加40%，在排除年龄等影响因素后，辅助生殖技术子代发生风险较自然妊娠子代在心血管疾病、肢体缺陷、神经管缺陷、食管闭锁及肛门闭锁等方面有所增高。就目前而言，辅助生殖技术与出生缺陷发生的关系仍存在争议，仍需大量研究加以证实。

3.3 辅助生殖技术与基因印迹缺陷  基因印迹是特定基因的一对等位基因发生差异性表达，机体仅表达来自一方的等位基因而另一方保持沉默，该过程主要由DNA甲基化及组蛋白修饰介导。胚胎发育、胎盘功能和神经发育均可能受印迹基因影响，辅助生殖技术中，胚胎置于体外培养环境时，容易受突变或表观突变的影响。大部分动物实验发现，体外培养动物胚胎会引起基因印迹缺陷导致出生缺陷。

基因印迹缺陷相关的常见疾病有：Angelman综合征（Angelmansyndrome，AS）、Beckwith-Wiedemann综合征（Beckwith—Wiedemann syndrome，BWS）和视网膜母细胞瘤等，其中辅助生殖技术子代发生Beckwith-Wiedemann综合征的风险比一般人群高出9倍左右。因此，辅助生殖技术可能干扰基因组印迹的正确建立，导致胚胎停育或出生缺陷。

3.4 辅助生殖技术与染色体异常  不孕患者本身可能存在染色体异常，辅助生殖技术本身在一定程度上违背优胜劣汰的自然规律，其基因缺陷也可能会遗传给下一代。植入前遗传学诊断的出现，虽然可以排查特定的遗传病风险，有着极其广泛的应用前景，但其操作也存在一定的损伤。虽然目前的研究未提示胚胎活检会影响后代的生长发育，但植入前遗传医学诊断发展时间相对较短，对于远期影响的研究相对较少。此外，小鼠的胚胎活检模型发现，小鼠成年后神经系统退行性疾病的发生风险增高，这在一定程度上给了我们一些警示，也需要今后的大量实验加以证实。

3.5 辅助生殖技术与神经系统发育异常  有研究表明，辅助生殖技术与后代的脑瘫、癫痫等疾病相关，但这有可能是由于辅助生殖技术相关多胎及早产引起的，在解决了辅助生殖技术引起的多胎及早产问题后，辅助生殖技术本身是否会影响后代神经系统发育，还有待进一步证实。

3.6 辅助生殖技术与癌症有关辅助生殖技术与癌症风险的报道较少，有研究表明辅助生殖技术后代在白血病、眼或中枢神经系统恶性肿瘤、实体癌等方面可能较自然妊娠增加，但仍需进一步的研究证实。

4.高龄自然妊娠及辅助生殖技术子代的安全性

至今为止，对于高龄自然妊娠及辅助生殖技术子代的安全性的对比研究相对较少，大部分文献旨在研究自然妊娠及辅助生殖技术子代的安全性的总体比较，并没有排除年龄因素，对于辅助生殖技术子代的安全性的研究又没有年龄分组，因此这一课题需要后续的大量实验进一步研究。就目前研究来看，与高龄自然妊娠相比，通过辅助生殖技术妊娠的高龄患者，其后代可能在心血管疾病、2型糖尿病、肢复位缺陷、神经管缺陷、食管闭锁、肛门闭锁、Angelman综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、视网膜母细胞瘤、脑瘫、癫痫等方面风险较高龄自然妊娠者增加。但是，对于许多高龄妇女，辅助生殖技术可能是其孕育后代的惟一途径，因此，如何在保证成功率的情况下减少多胎妊娠及早产的发生，降低辅助生殖技术促排卵过程及操作过程的损伤，规避辅助生殖技术的风险，提高其后代的安全性，仍然任重而道远。

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