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人造子宫迎来重大突破——漫谈人造子宫的前世今生

发布日期:2021-03-26 17:25 来源:齐康喜孕多 作者:喜孕多

【前言】

全球平均每秒有5个新生儿诞生。

新生儿的孕育和诞生是一条漫漫长路。从受精卵在子宫着床、形成胚胎、分化出器官和大脑、性别分化和内脏器官功能发育,再到慢慢发育成形出生,一个婴儿诞生周期约为 9 个月,而子宫则是新生儿成长的温室,婴儿在这里成形、生长、发育。

如果子宫受损或者结构与功能出现问题,即使是体外受精方式,即我们常说的试管婴儿,也无法孕育新生命。

据统计,在接受不孕治疗的女性中,大约 6% 患有子宫功能障碍。世界卫生组织预测不孕不育症,将成为 21 世纪人类三大疾病之一,仅次于肿瘤和心脑血管疾病。
人造子宫迎来重大突破——漫谈人造子宫的前世今生

试想一下,如果人造子宫、体外代孕的想法成真,那么这种方式不仅能代替育龄无法生育的女性完成孕育生命的过程,同时又能让她们避免分娩时的疼痛。
 

【人造子宫初始构想】

人造子宫这一构想最早可以追溯到 1924 年,英国进化生物学家、遗传学家 J.B.S. Haldane 提出 —— 用人造子宫来代替人类生育即体外生育。当时他预测,到 2074 年,70% 左右的婴儿将由 “体外孕育诞生”。

基于他的构想,科学家们开启了在人造子宫构建上的漫漫探索之路。
人造子宫迎来重大突破——漫谈人造子宫的前世今生

1954 年,伊曼纽尔•格林伯格(Emanuel Greenberg)等人制造出了首个人造子宫雏形,并基于此申请了相关专利。这个人造子宫的基本装置包括一个装有羊水的胎儿罐、脐带装置、血泵、人工肾。

1969 年,法国科学家最先利用人造子宫孕育小羊的胎儿,胎儿在人造子宫里面活了两天。虽然小羊仅仅在人造子宫里面生存了两天,但这是第一次胎儿在人造子宫可以存活的案例,为以后开发真正可以孕育胎儿的人造子宫提供了可能性。

1992 年,东京大学 Yoshinori Kuwabara 研究团队将正常发育 4 个月大的小羊胎儿装有人工羊水的橡胶子宫中,成功诞下了小羊。但是,出生的羊宝宝由于服用镇静剂的副作用,无法自己呼吸和站立。

2002 年,美国康奈尔大学生殖医学与不育症中心的刘宏清博士利用从子宫内膜提取的细胞,制成了人造子宫,首次在人造子宫中植入胚胎并实现了着床。但是由于政策限制,胚胎植入人造子宫 6 天后不得不停止。

此后,科学家们并没有停止探索和研究人造子宫的步伐。
 

【2017年人造子宫应用于动物试验获得重大进展】

直到 2017 年,人造子宫迎来了重大研究进展。2017 年 4 月,美国费城儿童医院的阿南 弗雷克(Alan Flake)研究团队研发的人造子宫系统首次通过了动物试验。在孕育期间,这些从母羊腹中取出的小羊各项指标均正常;四周后,羊宝宝健康出生,一年后这些出生的羊宝宝与其他小羊相比也没有什么差别,同时这项研究也刷新了胚胎的体外生存时间记录。

研究人员将这套人造子宫装置称之为 “生物袋”,他看起来就像一个平时用的 “塑料袋”。
人造子宫迎来重大突破——漫谈人造子宫的前世今生

研究人员指出,这套人造子宫系统完美地模拟了人体内天然子宫的内部结构和环境,这套系统包括了循环系统和液态系统。循环系统由一个人工肺与胎儿期待血管相连接,液态系统相当于充满羊水和其他营养物质的液体。

这是人造子宫第一次成功孕育并实现了胎儿健康成长的案例,也是该领域的一项重要突破。
 

【近年来的研究成果】

最近公开的人造子宫科研进展是在2020年 6 月,美国维克森林再生医学研究所(WFIRM)安东尼阿塔拉( Anthony Atala)领衔的研究团队再下一城,并在Nature Biotechnology上发表了最新研究成果,该机构是全球再生医学领域的领跑者之一。研究指出,他们通过提取兔子宫结构的细胞,培养出了支持正常生殖功能的天然子宫结构,并证明该装置能够实现胚胎受精着床、胎儿发育和出生。

该试验对象选择了兔子,而长期以来兔子一直被用于生殖生物学研究,是子宫组织再生研究的理想选择。肯特大学遗传学家达伦 格里芬认为,这项研究意义重大,具有适用于人类的巨大潜力。

“我们希望这种技术能够取代子宫移植手术,让患有子宫功能性障碍的女性有机会孕育后代。这是我们的长期研究目标,为了实现这一目标,目前我们正在扩大临床前研究,以证明该项技术的安全性和长期有效性。”安东尼 阿塔拉告诉生辉。
 

【历史性突破:2021年以色列科学家利用人造子宫已培育了数百只小鼠】

观察一个受精卵是如何附着到等待的子宫壁变成胚胎,并发育出神经系统、心脏、胃以及四肢等。自1930年代以来,近100年里,这一直是胚胎发育领域备受追捧的“圣杯”。

如今,以色列魏茨曼科学研究所的科学家们完成了这一壮举。

2021年3月17日,以色列魏茨曼科学研究所的 Jacob H. Hanna等人在 Nature 期刊在线发表了题为:Ex utero mouse embryogenesis from pre gastrulation to late organogenesis 的研究论文。研究团队创建了一个人造机器子宫,并首次使用人造子宫培养了小鼠胚胎6天时间(达到小鼠整个妊娠期的三分之一),且胚胎在人造子宫培育过程中发育正常。
人造子宫迎来重大突破——漫谈人造子宫的前世今生

据最新一期《自然》杂志报道,以色列科学家在人造子宫环境中,让多个胚胎发育成具有完整器官的小鼠胎儿。该研究进展据称有望为子宫外孕育人类铺平道路。

以色列魏茨曼科学院干细胞生物学家雅各布•汉纳教授表示,他们花费7年时间开发人造子宫胎儿培育法,至今已培育了数百只小鼠。他认为,他们的研究能避免子宫内部成像的限制,帮助人们以前所未有的方式观察胚胎发育过程,因此将促进对哺乳动物器官形成的了解和医学进步。

过去数十年里,科学家一直试图在体外培育哺乳动物,但成功仅限于在实验室中早期胚胎的短期生长,或者器官形成后胎儿从子宫中取出后在实验室中生长。美国费城儿童医院于2017年创建了一个人造子宫,成功地使羔羊胎儿生长了4个星期,然而实验开始时胎儿的器官已形成。

新发表的研究从仅由干细胞组成的胚胎开始,研究人员观看到小鼠器官在他们眼前迅速长大。汉纳介绍说,在研究中,他们从母鼠体内将只有5天由250个细胞组成的胚胎取出,然后置入人造子宫环境中。第11天时(即取出6天后),胚胎已出现所有的器官,能自己造血,心脏有跳动,大脑发育完全,显然是具有小鼠所有特征的胎儿,也就是说胚胎已经从细胞球变成了高级胎儿。
人造子宫迎来重大突破——漫谈人造子宫的前世今生

尽管小鼠胎儿处于健康状况,但在第11天则死去(通常小鼠妊娠期为19至21天)。截至目前,小鼠胚胎在人造子宫中发育的最长时间为6天,研究人员还无法将胚胎或胎儿移植回母鼠子宫。在实验室的研究中,小鼠胚胎成功地完成了胚胎发育的第一阶段,胚胎在此过程中生长了10倍。汉纳希望继续研发人造子宫技术,以便小鼠完成其成长过程。

汉纳认为,他们成功的关键是开发出特殊的胚胎发育系统,为其发展创造了所有合适的条件。包括:让胚胎漂浮在容器内能够滋养胚胎细胞的特殊液体上;容器本身保持旋转以确保胚胎不会附着在侧面;利用定制的电子设备调节容器内气体的浓度、压力和温度。特殊液体为胚胎提供了所需的所有营养成分、激素和糖分。
 

【人造子宫目前的应用方向——为早产儿提供“孵化器”】

与足月婴儿相比,早产儿往往更容易出现发育迟缓、视力和听力障碍、免疫功能发育不良,更易感染等情况。据世界卫生组织统计,每年全球范围内早产儿出生人数超过 1500 万。全部婴儿夭折原因中约 1/3 与早产相关,越早出生的新生儿,生存风险越大。

人造子宫的一大临床应用场景就是为早产儿提供 “孵化器” ,帮助早产儿度过关键期。
人造子宫迎来重大突破——漫谈人造子宫的前世今生

 “人造子宫(Ectogestation)是医学界知名的‘登月’项目。”上海妇产科医生刘江勤解释,在医学界,延长人类寿命的项目,被视为对生命“最大边界”的研究;而胎儿能在多小的情况下来到这个世界并存活,则被视为对生命“最小边界”的研究。

“按照现在的科技,全球最小能存活的婴儿是21周加4天,中国最小的是22周加6天,那人造子宫的发展是不是可以打开更小的边界,到20周甚至18周呢?”

妇产科医生 Yoshinori Kuwabara 说:“我们的研究有两个目标。一是用于胎儿实验医学的动物模型;二是用于临床试验,挽救早产或生病的胎儿。”

无独有偶,阿南 弗雷克的目标同样是将人造子宫应用于早产儿培育。他在媒体采访时曾表示,人造子宫并非要替代或挑战人类的生育权。从技术和伦理看,人造子宫最大的应用场景是维持早产儿的生命。

而瑞典哥德堡大学生物工程副教授 Mats Hellstr m 博士,则更倾向于为因子宫障碍而无法生育的妇女或者因为先天疾病没有子宫的服务提供生育帮助和希望。

安东尼阿塔拉与 Mats Hellstr m 的应用观点一致。他告诉生辉,随着人造子宫的进一步发展,这种方法可能为子宫异常的妇女提供怀孕的方法。

人造子宫为不孕不育妇女提供了生育的可能性。不孕不育症在全球范围内越来越普遍,已经发展成为全球性一大难题。据统计,全球不孕症患病率已从 1997 年的 11.0% 增长至 2017 年的 15.0%,预计 2023 年将达 17.2%。

未来,不孕不育症将会不断困扰人类,而人造子宫作为一种辅助生殖方式,将会在从实验室走向现实中发挥其价值。另一方面,人造子宫甚至可能颠覆传统的生育理念和模式,可以替代女性生育、解放女性、实现跨性别生育。

获得欧盟 “地平线 2020 计划” 经费的荷兰埃因霍温理工大学和荷兰 Máxima 医疗中心的产科专家 Guid Oei 认为,人造子宫或将会改变生育的游戏规则。

根据外媒报道,阿南 弗雷克研究团队已与美国 FDA 进行讨论,希望能在未来 2 年内展开人体实验。如果成功了,这项研究将彻底改变人类看待怀孕、分娩甚至人类进化的方式。
 

【人造子宫之路是否漫长?技术层面和伦理法律层面!】

构建人造子宫落地还需足够耐心。

人造子宫,需要模拟天然子宫的整体生态结构和功能。人造子宫的基本模型应该满足几个条件:一构建无菌流体温育的子宫内羊膜腔环境,二类似天然子宫的脐带 - 胎盘系统,通过胎儿体内循环驱动胎儿和母体的血液循环和气体交换,三模拟天然子宫的无菌、温暖和富有弹性的条件。

从技术层面看, 2017 年阿南 弗雷克研究团队已经取得了重大进展,但是该人造子宫装置仍然没有实现在整个妊娠周期内孕育并诞下胎儿,只发挥了子宫部分阶段能力,在提高胎儿存活率方面表现亮眼。
人造子宫迎来重大突破——漫谈人造子宫的前世今生

而2021年,来自以色列的科学家们,首次用人造子宫,将完整小鼠胚胎从受精卵形成后第5天起,培育了6天,相当于达到了人类的胎儿阶段。这些以色列科学家表示,他们的下一个研究对象也许是人类胚胎。

当然,他们还面临一个规则的束缚。

涉及人体胚胎研究,有一个国际公认的14天规则——全球科学家们同意,不允许人类胚胎在实验室中发育超过两周。

这点也许是限制人造子宫应用于人类进程的关键因素。

从伦理层面看,在母体子宫中生长的胎儿与母亲一脉相承,血肉相连,十月怀胎出生的宝宝与母亲之间存在强大、潜移默化的血缘亲情关系。而如果在体外利用人造子宫进行胚胎着床并完成妊娠的话,可能会一定程度淡化这种感情;也有相关人士认为,人造子宫有违人类的自然生殖过程,是对人类自然规则的扰乱。

另一方面,还存在相关伦理法规限制、以及政策监管,需要更完善的法律和伦理规则来支撑。

人造子宫何时可以落地走向寻常百姓家?

2018 年,耶鲁大学的生殖科学系副教授卡罗 布莱迪在接受Vice杂志采访时表示,如果这些临床试验进展顺利,功能齐全、可全程孕育胚胎的人造子宫有望在未来 10 年内诞生。

“子宫是一个十分复杂的器官,对各项功能的要求更高,涉及支持胚胎植入和胎儿发育。这项研究我们已经进行了近 18 年,这也凸显出了由始至终全面了解人造子宫的科学机制需要足够的耐心。在此期间,我们学到了很多东西,并且不断地改善研究过程,以期完成可以推动该技术发展的研究。随着进一步的发展,人造子宫技术最终可能会为子宫功能障碍性不孕女性提供一种再生医学解决方案。”安东尼 阿塔拉对生辉解释道。

对于落地时间,安东尼阿塔拉在邮件中写到,总体而言,由于科学本身是无法预测的,因此我们也无法对新疗法的上市时间做出预测。

现在科学家们的下一步计划将是将人造子宫技术推进到更大型动物模型试验中,实现人造子宫进入人体临床试验中。
 

【喜孕多结语】

生殖和胚胎相关生物学技术的突破,其重要意义不言而喻。但不得不提的是,相关技术也往往容易引发伦理争议,在发展相关技术的同时也要做好监管,不能随意踩踏人类伦理红线。

“我研究人造子宫,不是为了方便那些不想怀孕的妇女。我只是想造出一个子宫,用它作为可替换的器官,把它们送给那些捐献了子宫内膜组织的不育妇女,给她们一个健康、完整的女性生殖系统。”2003 年刘鸿清曾对媒体这样说。喜孕多觉得甚有道理!

人造子宫迎来重大突破——漫谈人造子宫的前世今生

附:人造子宫的六点知识普及

Q: 什么样情况的人会率先使用上人造子宫

A: 荷兰专家认为,最快的人造子宫临床实验将在3年后开启,出生即处于生命边界(viability)的早产儿的父母可自愿参与,专家会判断婴儿的身体素质决定是否可使用人造子宫。

Q:全国人造子宫的需求人数大约在多少?

A: 根据WHO发布的《早产儿全球报告》,中国每年约有120-150万早产儿,其中10万个孩子出生在26周以下,是人造子宫初期的目标人群。

Q:一个普通人预计使用人造子宫的费用会在多少?

A: 目前,一个早产儿的医疗花费大约是100天20万。而专家预计人造子宫最初的费用会高达几十万一天,随着技术积年累月的成熟而下降。

Q:从“胚胎开始养育”的人造子宫技术,会在多少年内成熟?

A: 从现在起,发展3年左右的临床实验只针对早产儿。从胚胎开始的、完全不需要母体的人造子宫技术成熟预计需要至少50年,且此技术是否会彻底发展或使用存在很大争议。

Q:研发人造子宫的目的是什么?

A: 短期的计划为了提高早产儿的存活率和生活质量,延长他们在“子宫”里的时间。

荷兰团队的妇产科医生Guid Oei解释,正常早产儿的肺部会因为过早接触空气,导致器官的损害。但是,当早产儿迅速从母体进入人造子宫,肺部呼吸系统将继续休眠,孩子正常发育器官至完整后,才会从机器中“降生”。

Q:为什么中国团队在研发人造子宫这件事上比较“迟缓”?

A: 妇产科医生刘江勤表示,其实中国各地多个医院都具有制造人造子宫的实力和医疗器械。中国没有海量研究,部分是因为现在的动物实验不能证明人造子宫优于现有医疗。人造子宫正式进入临床前还需要复杂的报批流程以及三期临床研究,因此人造子宫现阶段还不具备明确优势。

标签: 人造子宫

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